Первоначально Сами был палеолитическим поселением к северу от современного города. Находки, обнаруженные здесь при раскопках, выставлены в музее Аргостоли. Первое упоминание о Сами находим у Гомера, где Сами упоминается как часть владений известного басилевса (царя) Одиссея.
В V веке до н.э. Сами упоминается как один из четырех городов-государств на острове Кефалония наряду с Крани, Пали и Пронни. Следы той эпохи мы находим в сохранившихся частях Акрополя Сами.
Позднее, во IIвеке до н.э. (189 г. до н.э.), Сами упорно сопротивлялся осаде римлян, которая продолжалась 4 месяца. В конце концов в 188 г. до н.э. город был завоеван римлянами и подвергся грабежу и порабощению. Из-за своего стратегического положения город был превращен в промежуточный пункт остановки на морском пути между Грецией и Италией.
Сами известен своими археологическими находками, такими как гробницы, термы, древний порт и многое другое.